病例分析室 | NO.58 原发性闭经，性别发育异常一例病案分析

分享人：周坚红、兰义兵

撰写人：马蹑影、徐璐行

一、 病例简介

患者，女，18岁，未婚，无性生活，因“原发性闭经”于2020年8月3日入院

现病史：患者现18周岁，社会性别为女性，月经至今未来潮，平素无腹痛，无腹胀，无发热，阴道分泌物较少。2016年6月因原发性闭经，来我院就诊，体格检查示乳房未发育，行染色体检查提示“染色体46XY(21);47XYY(25);45X(4)”，B超及MRI提示“始基子宫”，骨龄测定：骨龄符合13岁女性改变骨龄符合13岁女性改变。因身高及骨龄未达同龄女童标准，暂未予特殊治疗，随访观察两年。2018年7月B超仍提示“始基子宫”，骨龄仍约同13岁6月女表现，遂予戊酸雌二醇片0.5片口服。2019年2月本院测：骨龄约同15-16岁女性表现。期间多次复查腹部B超提示：幼稚子宫可能。2020年2月再次至我院复查，体格检查示有乳房发育，已达理想身高，予暂停补佳乐口服。月经一直未来潮，自觉有白带，无腹痛腹胀，无阴道流血流液，无恶心呕吐，无心慌头晕等不适，今来我院行进一步治疗，门诊拟“染色体异常，原发性闭经”收住入院。 

患者精神可，胃纳佳，睡眠安，大小便无殊，体重随生长发育增加。学习成绩中等。

既往史：无殊。

月经史：原发性闭经，至今未来潮。

一般查体：体温：37℃，脉搏:72次/分，呼吸：20次/分，血压：119/76mmHg。心肺听诊无殊，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。身高：155cm，体重：63 Kg。颈略短、宽，耳大位低，无明显多痣、眼睑下垂、颈蹼、盾形胸、肘外翻等异常。乳房Tanner分期II期，乳头间距较大。

妇科检查：行肛腹诊，外阴：幼稚女型，双侧大小阴唇、阴蒂发育不良，无阴蒂粗大；阴道：细棉棒探阴道深度约7cm，子宫：难以扪及；双附件：未触及明显结节；双侧腹股沟未触及明显包块。

辅助检查： 入院后完善血常规、血生化、甲状腺功能常规、肿瘤标志物检查等未见明显异常。

一、 生殖激素

2018-07: LH 14.09IU/L，FSH 38.41IU/L，PRL 8.9ng/mL，P 0.782nmol/L，E₂﹤18.35pmol/L，DHEA-S 10.5μmol/L，TTE 1.3nmol/L

2019-07: LH 14.46IU/L，FSH 31.57IU/L，PRL 8.9ng/mL，P 0.342nmol/L，E₂ 66.44pmol/L，DHEA-S 12.2μmol/L，TTE 1.4nmol/L

2020-08: LH 12.77IU/L，FSH 32.57IU/L，PRL 12.5ng/mL，P 0.17nmol/L，E₂﹤18.35pmol/L，DHEA-S 12.80μmol/L，TTE 1.1nmol/L

注：LH：黄体生成素，FSH：卵泡刺激素，PRL：泌乳素，P：孕酮，E₂:雌二醇，DHEA-S：硫酸脱氢表雄酮，TTE：睾酮

二、骨龄

2019-02：左手腕正位示：诸指中节指骨基本融合，2-5掌骨融合线基本消失，桡尺骨干骺端开始融合。诊断结果：骨龄约同15-16岁女性表现。

三、经腹部子宫附件三维超声

2018-07：膀胱后方见范围约2.4*1.4*0.8cm低回声，未见明显宫腔回声。双卵巢均显示不清。诊断结果：始基子宫可能。 

2019-07：子宫前位，大小2.4*2.2*1.5cm，内膜厚0.2cm（双层）。宫壁回声均匀。宫体：宫颈约1:1。未探及明显卵巢回声。诊断结果：幼稚子宫可能。

2020-08：子宫前倾，大小2.4*2.0*0.7cm，内膜厚约0.16cm（双层），宫壁回声均匀。宫颈：宫体约1：1。双卵巢均显示不清。诊断结果：幼稚子宫可能。

四、其他影像学

2020-08盆腔MRI增强：子宫显示，大小约3.1*1.3*2.3cm，宫颈可见，隐约见裂隙样宫腔显示，未见明显内膜信号影，双侧附件区未见卵巢信号影，两侧髂窝及腹股沟呈处未见明显异常信号影，盆腔内未见明显肿大淋巴结，盆底未见积液。诊断结果：始基或幼稚子宫考虑。

2020-08双肾、输尿管、膀胱超声检查：膀胱充盈下查：双肾切面形态及大小正常，被膜光整，实质回声均匀，集合系统无分离。双侧输尿管不扩张。膀胱充盈良好，层次清晰，其内未见异常回声。诊断结果：双肾、输尿管、膀胱未见明显异常。

2020-08浅表软组织超声检查：双侧大阴唇及腹股沟皮下未探及明显异常回声。

初步诊断：染色体异常（45，X/46，XY/47，XYY），性别发育异常，原发性闭经

诊疗计划：1.予完善双肾、输尿管、膀胱B超，腹股沟浅表B超、盆腔MRI等检查；2.完善相关检查，排除手术禁忌后行腹腔镜探查术。

二、诊治经过

手术经过：腹腔镜下见：盆腔内无明显游离液体，见一幼稚子宫，表面光滑，未见明显结节突起，子宫直肠陷窝存在。左侧输卵管质地柔软，形态细长，贴于左侧盆壁，伞端延伸至左侧髂窝处，伞端粘膜可见；左侧附件区可见一白色性腺组织，大小约2.0*1.0*0.5cm

；右侧输卵管质地柔软，形态细长，贴于右侧盆壁，伞端延伸至右侧髂窝处，伞端粘膜可见；右侧附件区可见一大小约2.0*0.5*0.5cm白色条索状性腺组织。遂决定行双侧输卵管切除术+双侧性腺组织切除术。

手术操作：提起左输卵管伞端，自伞端电凝、切断输卵管系膜至左输卵管起始部，完整切除左侧输卵管；电凝、切断左侧骨盆漏斗韧带、卵巢系膜至左侧固有韧带，完整切除左侧性腺组织。同法切除右侧输卵管及性腺组织，腹腔镜监视下取出。创面电凝止血。予以生理盐水冲洗盆腔，吸净冲洗液，检查盆腔内未见明显活动性出血。予以吸气撤镜。

术后常规病理：

(双侧)输卵管组织（双侧性腺）性腺间质内见大量钙化小体，（右侧）钙化小体周围见少许性索成分残留，结合病史及染色体分型，符合性腺母细胞瘤消退所见（burnt-outgonadoblastoma）

出院诊断：染色体异常（45，X/46，XY/47，XYY），性腺发育不良，性别发育异常，原发性闭经

出院医嘱：1.注意休息，加强营养，预防感染；2.禁性生活、盆浴、游泳1个月；3.术后1个月，服药结束后门诊复查；4.阴道出血多，发热、下腹痛等不适随诊；5.出院带药：雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片 2mg/(2mg+10mg) 每次剂量1片，每日1次，口服，总剂量：1盒。

三、病例分析

知识点 1：原发性闭经的诊断思路

原发性闭经指年龄＞14岁，第二性征未发育，或者年龄＞16岁，第二性征已发育，月经未来潮者。

一、 原发性闭经的病因

闭经按生殖轴病变和功能失调的部位分为下丘脑性闭经、垂体性闭经、卵巢性闭经、子宫性闭经以及下生殖道发育异常性闭经。原发性闭经一般是遗传或解剖学异常造成的。但是，所有造成闭经的因素也可导致原发性闭经。在一项关于原发性闭经的大型病例系列研究中，最常见的病因是：①性腺发育不全，包括特纳综合征，共占43%；②苗勒氏管发育不全，表现为无阴道，有时表现为无子宫，共占15%；③青春期的生理性延迟，可由慢性系统性疾病或急性疾病导致，共占14%；④多囊卵巢综合征，占7%；⑤单一的促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症，约占5%（但该病其实非常少见，发病率约1/125000，该研究发现该疾病频率较高可能为单中心研究造成）；⑥阴道斜膈，约占3%；⑦体重减轻/神经性厌食症，占2%；⑧垂体病，占2%。其他较不常见的病因（发生率≤1%）包括处女膜闭锁，完全性雄激素不敏感综合征，高泌乳素血症/泌乳素瘤，其他垂体瘤，先天性肾上腺皮质增生症，甲状腺功能减退等。

二、原发性闭经的诊断流程

对于原发性闭经的患者，病史采集十分的重要，包括发病的可能起因和伴随症状，如环境变化、精神心理创伤、情感应激、运动性职业或过强运动、营养状况及有无头痛、溢乳等，特别需要了解其青春期生长和发育进程。体格检查需包括智力、嗅觉、身高、体重、第二性征发育情况、有无发育畸形、有无甲状腺肿大，有无乳房溢乳，皮肤色泽及毛发分布。妇科检查了解内、外生殖器发育情况及有无畸形。实验室检查主要为生殖激素水平的测定以及甲状腺激素的测定，最重要的为是否有必要行染色体核型分析。盆腔超声对于是否判断是否有苗勒管结构，苗勒管结构是否存在畸形及性腺形状、位置有非常重要的价值。

（中华医学会妇产科学分会内分泌学组,田秦杰.闭经诊断与治疗指南（试行）[J].中华妇产科杂志,2011,46(9):712-716.）

分析1

针对该患者，来我院门诊就诊时14周岁，第二性征尚未发育，外生殖器表现为完全女型、幼稚型，行染色体检查发现染色体异常，可以明确为染色体异常导致的原发性闭经。患者外周血染色体核型为45，X/46，XY/47，XYY，且以46XY、47XYY核型为主，多次影像学检查未发现明显性腺，因而可以认为其染色体、性腺和表型性别的发育异常或不匹配，可以诊断为性别发育异常（disorders/differences of sex development, DSD）。

病例分析

知识点 2：性别发育异常定义、分型及含有Y遗传物质的Turner综合征

一、性发育异常的定义

性别发育异常（disorders/differences of sex development, DSD）是一种先天性染色体、性腺和表型性别的发育异常或不匹配。DSD是一种非常复杂的疾病，包含一系列先天的代谢异常和畸形，主要为外生殖器的异常。过去将性别发育异常统称为 “两性畸形（hermaphroditism）”，同时根据临床表现和病理，将两性畸形分为真两性畸形和假两性畸形。但近年来，多数学者认为“两性畸形”是一种对患儿歧视性的称谓，因此2006年芝加哥会议达成共识使用“性别发育异常”代替旧称。染色体性别遵从孟德尔遗传定律，XY受精卵通常发育为男性表型的胎儿，XX受精卵通常发育为女性胎儿。Y染色体中含有性别决定区（sex-determining region of Y,SRY）启动睾丸发育。非整倍体性染色体可导致不同的性别发育异常个体。性染色体嵌合体是由于受精后性染色体增多或减少。性心理发育则更是一个复杂和长期的过程，尚未被深入理解。不仅产前、新生儿期和青春期大脑的性激素暴露对性别决定的影响非常大，社会风俗和习惯也发挥很大作用。通常大脑和身体性别是一致的，但也存在不一致的情况。生理上正常的人也存在“性焦虑（gender dysphoria, GD）”。因此，广义而言，DSD可以定义为染色体、性腺、表型或性心理的不一致。

性发育包括性染色体的确定、性腺的发育和其他内外生殖器的发育。任何干扰这一过程的因素都可导致性发育异常。这些因素分为内源性和外源性因素，内源性因素包括性腺发育相关基因的异常、类固醇和性激素合成路径中一些重要酶和各类激素受体异常等；外源性激素包括环境污染、药物、母体因素等。克氏综合征是最常见的非整倍体染色体疾病，发病率为1/600。Turner综合征为第二常见的非整倍体染色体疾病，发病率为1/2500。

二、分型

根据芝加哥会议共识，目前推荐将DSD根据染色体检查分为三大型，分别为染色体异常型DSD，46XY型DSD和46XX型DSD。

表1 DSD分型

（中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组.性别发育异常中国专家诊疗共识[J].中华小儿外科杂志，2019, 40(4): 289-297.）

三、含有Y遗传物质的Turner综合征

Turner综合征是最常见的女性性染色体异常疾病。有学者认为认为有6%-9%的Turner综合征患儿中含有异常Y染色体或Y染色体片段嵌合，这类染色体型称为含有Y染色体物质的Turner嵌合综合征（Turner Mosaic Syndrome with Y chromosome material, TMSY），如45,X/46,XY，45,X/47,XYY，45,X/47,XXY等,其中最常见的为45,X/46,XY。TMSY发生罕见，发生率约为1/10000。TMSY临床表现多种多样，从完全正常的女性表型，典型的Turner综合征外貌的女性，外生殖器模糊，到外生殖器男性表型。表型的不同可能与核型嵌合比例有关。通常外周血的核型分析取50个中期分裂相的淋巴细胞，对其一一进行G显带分析。患者表型可能与占细胞比率较高的核型相符，但具体机制仍不明确。

分析 2

尽管该病例中患者无典型Turner综合征所表现的身材矮小，但结合其激素水平及多次影像学未见性腺，可知其性腺发育不良，结合该患者染色体核型为45，X/46，XY/47，XYY，笔者认为仍可诊断该患者为含有Y染色体物质的Turner嵌合综合征（TMSY）。以往有研究认为表型可能与占细胞比率较高的核型相符，但本病例中患者外周血核型分析含Y染色体的细胞株比例高达92%，表型为完全女型。有研究认为，细胞嵌合比例在外周血与性腺组织间存在差异，猜测性腺中嵌合比例高的核型决定了外生殖器的外观。但也有病例报道发现一位TMSY的女性，其外周血核型有97.5%的46XY，其性腺中45X占据60%。但因TMSY发生率过低，文献以病例报道为主，即使为临床研究，所纳入的研究人数较少，因此“性腺嵌合比例决定外生殖器外观”仅停留在猜想阶段。本病例中患者性腺组织可后续进一步通过FISH或PCR检测性腺染色体核型，为这一猜想提供证据。另外，有研究发现多数TMSY患者的Y染色体存在结构异常，本病例中染色体核型分析未报告Y染色体结构异常，但有可能存在Y染色体中重要片段的异常。患者本次入院完善SRY基因检测，结果为阳性，但SRY基因尽管存在，若其有突变仍可导致编码蛋白失活，使得胚胎无法向睾丸正常组织分化，故男性发育受阻，从而呈女性表型。

病例分析

知识点 3: 性别发育异常患者的性腺

近年来对于性别发育异常患儿的性腺处理方式倾向于保守化，由于肿瘤多发生在青春期后，在安全监测性腺的前提下可选择推迟不可逆转的性腺切除术，直至患儿成年。性腺切除的指征包括：①生殖细胞恶性肿瘤；②（预期）性腺分泌的激素对选择的性别有相反作用；③患儿自检或通过影像学检查监测性腺恶变的依从性差；④存在Y染色体物质的条索状性腺。对于45，X/46,XY嵌合体（即TMSY），发生性腺母细胞瘤（gonadoblastoma，GB）的概率约15%-30%。GB为一种癌前病变，其发生恶性肿瘤如无性细胞瘤或精原细胞瘤的概率约为35%。因此多数学者认为在确诊了TMSY后应尽早行双侧性腺切除术。

有研究对25例45，X/46,XY嵌合体的50个性腺进行组织学分析，发现其组织病理学类型与性腺位置有关，在腹股沟可扪及的性腺中，有87.5%为发育不良的睾丸，对于无法扪及的性腺，有91.2%为条索状性腺。其中具体病理类型有完全性腺发育不良（complete gonadal dysgenesis, CGD，双侧均为条索状性腺），部分性腺发育不良（partial gonadal dysgenesis，PGD，发育不良的睾丸），混合性腺发育不良（mixed gonadal dysgenesis，MGD，一侧为条索状性腺，对侧为发育不良的睾丸），卵睾（ovotesticular tissue，OT，同一性腺中同时出现睾丸及卵巢组织）及性腺母细胞瘤。过去45，X/46,XY嵌合体也被称为MGD或OT型DSD，但近年来的研究发现CGD，PGD及GB所占的比例在不同研究中各占有较高的发生率。

对于TMSY患儿子宫、输卵管的处理，过去常在行双侧性腺切除时同时行实际子宫或苗勒氏管残余组织切除。但近年来，随着治疗态度更倾向于保守，若患儿选择社会性别为女性，对于发育尚可的苗勒管结构可予以保留。借助赠卵或赠胚及辅助生殖技术，一部分女性患者或许可有生育机会。

分析3

鉴于TMSY发生性腺母细胞瘤概率较高，该患者多年监测生殖激素，双侧性腺无内分泌功能，入院后建议其行双侧性腺切除术。关于苗勒氏管结构，患者有始基子宫存在，2次B超检查提示有内膜样回声，建议保留子宫，日后行激素替代治疗后可能有行经甚至妊娠机会。患者现已成年，有自主判断能力，同意行双侧性腺切除术及双侧输卵管切除术，保留子宫组织。关于手术方式，体格检查及浅表B超腹股沟及两侧阴唇均未发现性腺样组织。结合文献指南阅读，双侧性腺发育不良呈条索状结构时腹部B超难以发现，半数以上发育不良的性腺均在腹腔中，建议先行腹腔镜探查术。术中见双侧性腺确位于腹腔中，有骨盆漏斗韧带及固有韧带与盆侧壁及子宫相连，色白、呈条索状，大小约2.0*0.5*0.5cm。术后病理提示双侧性腺性腺间质内见大量钙化小体，（右侧）钙化小体周围见少许性索成分残留，结合病史及染色体分型，符合性腺母细胞瘤消退所见（burnt-out gonadoblastoma）。性腺母细胞瘤消退典型组织学特点为球形或不规则嗜伊红透明小体，部分或全部钙化。该病变为性腺母细胞瘤的退行性改变，为良性病变，即使不行手术，继发恶性肿瘤风险亦极低。

病例分析

知识点 4: 性别发育异常的治疗及社会支持

大部分DSD的性别是可选择的，因此性别决定是DSD治疗中的最重要一环，性别决定之后才能进行相应的外生殖器整形。性别决定是一个复杂的过程，需要多学科诊疗团队、家长和患儿本人共同参与和讨论才能得出结论，而且决定后的性别仍然有再改变的可能。性别决定需考虑到疾病诊断、性腺类型及功能、性腺癌变风险、外生殖器形态、性和生育潜能、心理性别和状态、父母的观点和社会文化环境等问题。

根据DSD患儿性别指认，在青春期年龄13或14周岁开始内分泌激素治疗，治疗方法包括：①模拟正常青春期，促进第二性征发育，需要性激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）；②满足身高要求，如Turner综合征可使用生长激素、钙片、维生素D，低剂量激素替代治疗诱导青春期，减少成年身高损失。雌激素对身高有双重作用。雌激素通过刺激生长激素和IGF-1分泌来促进身高生长，但也可以加速软骨细胞衰老，从而导致生长板融合及身高生长停止。对于作为女性生活的患儿，雌激素替代治疗目的为模拟正常性发育过程，促进乳房发育和女性体征形成。10-11岁之后予以低剂量雌激素（成人剂量的1/6至1/4）治疗，避免骨骺过早闭合和成年身高受损，逐渐增加剂量直至成人剂量1-2mg/d。一般2-3年逐步完成女性化过程。有子宫的DSD患儿，还需加用孕激素模拟月经周期。

手术治疗包括对性腺的处理、外生殖器整形修复、男性乳房的处理、残存苗勒氏管的处理，最终目标为接近正常男性或女性的外生殖器外观和功能，近年来逐渐关注患儿成人后的性体验及心理状态，使患儿成人后能正常完成性生活及自我认同感。

分析4

本病例患者从小以女性社会性别抚养，自我性别认同女性，外生殖器完全女型，无阴蒂肥大等畸形，阴道深度尚有7cm，患者及父母均希望日后保持女性社会身份。患者现已成年，已达到理想身高，骨骺基本融合，因而后续治疗方案选择芬吗通2/10mg行HRT治疗，为成年女性生理剂量。因外生殖器无明显畸形，患者日后可以女性身份进行性生活。患者现性腺已切除，无性腺肿瘤风险，但仍需后续随访苗勒管情况，主要为子宫日后能否继续发育，是否可行径，日后是否有可能借助辅助生殖技术助孕。另外心理健康不可忽视，患者本人和父母必要时需要积极寻求专业心理支持。

总结

原发性闭经的主要病因为染色体异常，也是性别发育异常中女性患者最常见的临床表现。对于性别发育异常的患者，性别选择至关重要，决定性别后才能制定下一步治疗方案，包括内分泌治疗如激素替代治疗及外科治疗。针对女性患者，激素替代治疗时需模拟正常性发育过程。对女性患者的外科治疗包括对性腺的处理、外生殖器整形以及残存苗勒管的处理。对于这些染色体异常、性别发育异常的患者，诊断并不困难，但治疗上需个体化，需充分考虑患者疾病诊断、性腺类型及功能、性腺癌变风险、外生殖器形态、性和生育潜能、心理性别、身体创伤、成长环境、父母观点、社会文化等多方便因素制定最适合患者的诊疗方案。染色体异常所致的性别发育异常因总体发生率不高，且缺乏非整倍体特别是非整倍体嵌合体型的动物模型，目前染色体异常所致的很多疾病及发育异常机制尚待进一步研究。

参考文献

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2.中华医学会妇产科学分会内分泌学组,田秦杰.闭经诊断与治疗指南（试行）[J].中华妇产科杂志，2011, 46(9): 712-716.

3. 中华医学会小儿外科学分会泌尿外科学组.性别发育异常中国专家诊疗共识[J].中华小儿外科杂志，2019, 40(4): 289-297.

4. 常国营,董治亚,王伟,肖园,陈凤生,倪继红,王瑞芳,王德芬.45,X/46,XY嵌合型伴性发育障碍五例分析[J].中华儿科杂志,2011,49(6):451-454.

5. Coyle D , Kutasy B , Han Suyin K , et al. Gonadoblastoma in patients with 45,X/46,XY mosaicism: A 16-year experience[J]. Journal of Pediatric Urology, 2016:283.e1-283.e7.

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7. Peter B, Eva M, Andras T, et al. 45,X streak gonad syndrome associated with bilateral 'burnt out' gonadoblastoma.[J]. Gynecologic & Obstetric Investigation, 1989, 28(3):113-117.

责任编辑：渣渣喵

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